Актуальные вопросы иммунопатологии при дерматозах

Ключевые слова: дерматозы, иммунопатологический синдром, атопические реакции, иммунокомпетентные клетки

Проблема исследования механизмов формирования, диагностики и коррекции иммунопатологических состояний у больных дерматозами особенно актуальна, поскольку кожа является не только часто поражаемым органом, но и обладает собственной сложной иммунной системой. Как иммунный орган кожа способна к изоляции, прессингу, презентации антигенов, продукции иммунорегуляторных цитокинов и развитию как локального иммунного ответа, так и общего системного ответа на антигены, проникающие в организм через кожу [4]. Подавляющее число специалистов отводят аутоагрессии основную роль среди патогенетических факторов дерматозов. Аутоантитела, циркулирующие в крови больных различными формами, например пузырчатки (вульгарная, вегетирующая, листовидная, себорейная), направлены к антигенам (гликопротеинам) межклеточной склеивающей субстанции (МСС) многослойного плоского эпителия (кожи, слизистой оболочки полости рта, пищевода и других органов) и, обладая высокой тканевой специфичностью, относятся к классу Ig G [2]. Важно отметить, что локализация антигенов, к которым направлены антитела, совпадает с локализацией первичных деструктивных изменений в эпидермисе. Так, образование внутриэпидермального пузыря при пузырчатке начинается с нарушения связей между отдельными клеточными элементами эпителия и является результатом токсического действия образовавшихся иммунных комплексов. Антитела не реагируют ни с одним из антигенов других тканей, кроме антигенов МСС эпителия телец Гассаля, что служит дополнительным доказательством эпидермальной природы паренхимы вилочковой железы. Отмечена прямая зависимость между тяжестью заболевания и количеством в крови аутоантител [2,15,19].

Регистрируемая высокая миграционная способность иммунокомпетентных клеток обеспечивает устойчивую связь кожи с центральными органами иммуногенеза. Всякое нарушение целостности внешних границ организма вызывает активизацию иммунной системы кожи, что приводит к устранению локальной агрессии и формированию иммунологической памяти на уровне всего организма [1,3,22]. В зависимости от характера антигена и типа нарушения иммунного реагирования на множество экзогенных и эндогенных антигенных воздействий формируется тот или иной иммунопатологический синдром – инфекционный, атопический, аутоиммунный, лимфопролиферативный или их сочетания. Все они широко представлены в дерматологической практике и широко изучаются в различных соответствующих центрах. В последние десятилетия отечественные и зарубежные исследователи значительное внимание уделяют изучению дисфункций иммунной системы у больных дерматозами [5,7,11,14,20]. Несмотря на различия в этиологии и патогенезе, клинике, морфологической сущности и исходах, все хронические дерматозы, тем не менее, объединены одним общим патогенетическим механизмом – выраженными отклонениями в иммунной системе организма, что подтверждено многочисленными данными [6,8,18]. У больных хроническими дерматозами часто определяются разнообразные варианты иммунных нарушений различной природы и степени выраженности.

Проявления иммунной недостаточности (врожденной или приобретенной) могут быть полиморфными и выражаться в ослаблении элиминации чужеродных антигенов и формировании повышенной чувствительности к бактериальным, вирусным или грибковым антигенам [9]. Среди заболеваний кожи это хронические, рецидивирующие пиодермиты, вторичные пиодермии, осложняющие течение других дерматозов, рецидивирующая герпетическая инфекция, распространенные микотические поражения кожи [14]. Иммунная недостаточность играет значительную роль в развитии атопического дерматита, аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований кожи [10,16]. У многих больных с различными дерматозами (атопическим дерматитом, хроническим дерматозом, вирусным дерматозом и др.) наряду с иммунной недостаточностью имеется генетически детерминированная гиперпродукция IgЕ, наблюдается изменение соотношения популяций иммунокомпетентных клеток, в том числе и иммунорегуляторных, нарушены фагоцитарные механизмы [5, 19]. Установлено, что чаще всего связанный Ig удается выявить в эпидермисе больных, например пузырчаткой, в период обострения, иногда же и в период ремиссии при отсутствии кожных изменений. В районе образования пузыря Ig находится также в цитоплазме эпителиальных элементов эпидермиса и плавающих в экссудате акантолитических клеток. Положительную реакцию можно наблюдать в цитоплазме акантолитических элементов [2]. В межклеточных пространствах и в цитоплазме акантолитических клеток Ig прочно связан с тканями. Локализация связанного иммуноглобулина, комплемента и антигена, к которому направлены антитела, циркулирующие в крови, совпадает с местом первичного поражения эпидермиса, характеризующегося разрывом межклеточных связей эпителия и образованием внутриэпидермальных пузырей. При вульгарной, вегетирующей и листовидной формах пузырчатки иммунопатологический процесс имеет одинаковый характер, не позволяющий различать эти формы между собой [2,19]. Себорейная, или эритематозная, пузырчатка отличается от остальных форм менее высокими титрами циркулирующих антител к МСС многослойного эпителия и более умеренным количеством фиксированного иммуноглобулина в эпидермисе больного. При буллезном пемфигоиде под влиянием аутоантител происходит первичное деструктивное изменение кожи в виде разрушения базальной мембраны эпидермиса с последующим образо-ванием подэпидермального пузыря. Аутоантитела не являются специфичными только для базальной мембраны эпидермиса. Они взаимодействуют с антигеном базальных мембран эпителия слизистой оболочки полости рта, пищевода, трахеи, бронхов, желчного пузыря, уретры, мочевого пузыря и ряда других органов. Однако реакции с компонентами каких-либо иных парапластических или клеточных структур тканей, помимо базальных мембран, не обнаружены. Связанный Ig обнаруживается практически у всех больных буллезным пимфегоидом [2,26]. Недостаточная элиминация антигенов (бактериальных, паразитарных, пищевых, химических и других) и утрированный гуморальный ответ организма, особенно связанный с высокой концентрацией IgЕ, способствуют формированию тяжелого комбинированного иммунопатологического состояния. Клинически это проявляется распространенными формами дерматоза с частыми сезонными и спровоцированными антигенной нагрузкой обострениями, нередкими сочетаниями с астмоидным бронхитом, бронхиальной астмой (так называемый дермато-респираторный синдром), рецидивирующими инфекциями и инвазиями. Иммуноглобулины содержатся как в мембране, сохранившей свою целостность, так и в фрагментах мемб-раны в участках деструкции ткани. В сыворотке больных системной красной волчанкой (СКВ) обнаружены антитела, реагирующие с однотяжевой, двутяжевой и денатурированной ДНК, нуклеопротеином, гистонами и другими белками ядра, выявлены антитела к антигенам цитоплазмы, рибосом и митохондрий различных клеточных элементов, в том числе эритроцитов и тромбоцитов, а также антитела к тромбопластину. При изучении сывороток больных СКВ на первый план выступают антитела к компонентам ядер клеток (антинуклеарный фактор – АНФ). Последний выявляется практически у 100% больных СКВ. Антитела, входящие в АНФ, не являются видоспецифическими и могут быть выявлены в срезах печени, почек, в мазках крови, содержащей лейкоциты, мазках взвеси ядер гемолизированных эритроцитов. При этом может быть выявлено несколько типов реакций сыворотки больных СКВ со структурами ядра: диффузный, кольцевидный, пятнистый, ядрышковый [2]. Недавно получены данные о том, что диффузный тип свечения связан с наличием антител к нуклеопротеину, пятнистый тип – с антителами к гликопротеидам [26]. Улучшение состояния больного сопровождается падением титров; в период ремиссии, хотя антитела обнаруживаются постоянно, титры их падают до 1:100 и ниже [2]. Пролиферативные процессы в коже также регулируются иммунной системой. Нарушение иммунологического надзора, связанное с дефицитом Т-клеток, изменением продукции цитокинов, снижение функциональной активности естественных киллеров, недостаточность интерфероновой системы являются факторами, способствующими развитию злокачественных новообразований кожи. Опасность их возникновения повышается при воздействии канцерогенных факторов, обладающих иммунодепрессивной активностью. При нарушении иммунологического надзора, как известно, первичная опухолевая (трансформированная) клетка не элиминируется из организма, а активно пролиферирует, т. e. рост опухоли происходит, когда в организме складывается благоприятная, генетически детерминированная или приобретенная ситуация.

Большинство опухолей кожи являются иммунозависимыми.Так, серией исследований, выполненных в последние годы в отделении дерматоонкологии МОНИКИ было доказано, что базалиома, которая составляет от 63,5 до 96,4% всех случаев злокачественных новообразований кожи, является иммунозависимой опухолью [7]. При этом иммунопатологические изменения локализуются не только в пределах очага поражения, но и на участках видимо неизмененной кожи, т.е. базальноклеточный рак кожи следует рассматривать не только как местный ограниченный процесс, а как заболевание всего организма, при котором весь кожный покров подготовлен к развитию новообразования. Более того, была показана иммунозависимость степени злокачественности базалиом и развития ее рецидивов [7,9]. Анализ биопсии кожи, например больных СКВ, указывает на наличие в зоне базальной мембраны IgG, иногда в сочетании с IgМ и IgA. Здесь также отмечена определенная зависимость частоты выявления иммунных комплексов (ИК) от степени активности процесса. Наступление ремиссии в ре-зультате лечения сопровождается уменьшением количества ИК, их секвестрацией из организма. При СКВ в разных участках кожи наблюдаются нарушения синтеза коллагена IV типа. В одних участках базальной мембраны эпидермиса коллаген практически исчезает, в других – количество его уменьшается, но антигены, положительно реагирующие с антителами, появляются в дифференцированных слоях эпителия [2,21]. Это можно объяснить тем, что поскольку синтез коллагена происходит в клеточных элементах, а сборка его в филаменты волокон – внеклеточно, то, помимо нарушения синтеза белка под влиянием ИК, по-видимому, происходит и нарушение процесса сборки. В связи с этим наблюдается ослабление его фиксации в тканях и секвестрация через эпидермис из организма. С наступлением ремиссии в результате лечения происходит нормализация синтеза коллагена и формирования ретикулярных волокон базальной мембраны эпидермиса. Синтез гликопротеина базальной мембраны при СКВ нередко в коже прекращается, восстанавливаясь после лечения. Существенна роль иммунопатологических нарушений и в патогенезе псориаза. Полученные ранее данные о количественных и функциональных отклонениях циркулирующих иммунокомпетентных клеток, повышении циркулирующих иммунных комплексов, снижении активности неспецифических факторов защиты в последние годы дополняются сведениями о значительной патологии в иммунной системе непосредственно кожи. Была показана тесная связь процессов избыточной пролиферации и воспаления в псориатических очагах, происходящих вследствие активации кератиноцитов и других иммунологически активных клеток эпидермиса и дермы, продукции и выделения ими цитокинов, факторов роста и эйкозаноидов, стимулирующих воспаление, миграцию и инфильтрацию эпидермиса. Высказывается мнение, что псориаз фактически является болезнью иммуноцитов [3,10,14,24–26]. При псориазе иммунопатологический процесс сосредоточен в основном в стенках сосудов сосочкового слоя дермы, где чаще обнаруживается отложение небольшого количества иммунных комплексов, в состав которых входят IgG, M, A и С3-компонент комплемента [2,15]. При псориатической эритродермии ИК в составе гранул находят на поверхности кожи. Иммунопатологические изменения сочетаются с нарушением структуры сосудистых петель, выражающимся в расширении сосудов и увеличении их длины. Другой примечательной особенность  ‎ю изменения кожи при псориазе является нарушение дифференцировки клеточных элементов эпителия. Результаты изучения антител к базально-клеточному антигену подтверждают данные морфологического анализа. Синтез этого дифференцировочного антигена, характерного для определенной стадии дифференцировки клеток, при псориазе ослаблен, однако антиген обнаруживается в клетках всех слоев эпителия, что говорит о задержке созревания клеток. В процессе лечения число слоев, клетки которых содержат БК АГ, уменьшается, а в период ремиссии фенотипические свойства клеток эпидермиса восстанавливаются полностью, и антиген обнаруживается уже только в клетках базального слоя. Синтез коллагена IV типа базальных мембран эндотелия сосудов и эпидермиса при псориазе практически не страдает. Наблюдается некоторое расширение просветов (окон) в базальной мембране эпителия кожи, в которых коллагеновые волокна не выявляются.

В настоящее время практически доказанным является аутоиммунный механизм формирования акантолиза – ведущего патогенетического феномена образования внутриэпидермальных пузырей у больных с пузырными дерматозами, особенно с дерматозами из группы акантолитической пузырчатки. В сыворотке крови больных пузырчаткой обнаруживаются антитела к антигенным компонентам межклеточной субстанции шиповатого слоя эпидермиса, относящиеся преимущественно к IgG, частично к IgM [12,23]. Изменение антигенной структуры поверхности клетки и появление на поверхности мембран шиповатых эпидермоцитов чужеродных антигенов приводит к выработке специфических антител, образованию комплексов антиген – антитело, под влиянием которых происходит нарушение проницаемости клеточных мембран, выход из клетки лизосомальных ферментов [1,2,13]. Определенное значение в патогенезе пузырчатки имеют также факторы гуморального и клеточного иммунитета – циркулирующие аутоантитела, титр содержания которых коррелирует с тяжестью кожного процесса, дисбаланс в содержании Т- и В-лимфоцитов, преобладание общей Т и Т-хелперной субпопуляции, повышение индекса соотношения иммунорегуляторных клеток, а также снижение функциональной активности Т-лимфоцитов периферической крови. Так, в целой серии работ, проведенных при комплексном клинико-лабораторном обследовании детей, больных аллергодерматозами, включающем определение иммуноглобулинов сыворотки крови классов A, M, G, E, Т- и В-лимфоцитов, теофиллинчувствительных, теофиллинрезистентных Т-лимфоцитов, ППН с бактериальными антигенами, спонтанного и стимулированного НСТ-теста, комплемента и его фракций, ЦИК, были получены данные, свидетельствующие о выраженных нарушениях в иммунном статусе больных. Детализированы особенности иммунного ответа у детей различного возраста в зависимости от формы и стадии кожного процесса, установлена корреляция степени выраженности иммунопатологических отклонений и тяжести течения, распространенности кожного процесса, обширности и глубины сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта. На основании анализа данных иммунограмм почти 1000 пациентов выделено восемь типов иммунной недостаточности, определена тесная коррелятивная взаимосвязь между каждым типом и факторами риска в анте-, интра-, постнатальных периодах развития ребенка, заболеваемостью в раннем возрасте, наличием очагов хронической инфекции и отягощенной наследственностью [26]. Изучение состояния иммунной системы у больных хроническими пиодермитами и профессиональными аллергическими болезнями кожи позволило установить количественный дисбаланс и функциональную недостаточность популяций лимфоцитов периферической крови (Т, В, D и нулевые лимфоциты), получить новые данные о снижении активности рецепторного аппарата зрелых иммунокомпетентных клеток, нарушении процессов дифференцировки иммуноцитов, ослаблении кислородзависимых бактерицидных систем фагоцитирующих клеток [15,16]. В ряде работ была подтверждена существенная роль в патогенезе профессиональных аллергодерматозов клеточных и гуморальных факторов сенсибилизации, характер и степень выраженности которых (а также их динамика в процессе терапии) во многом определяли клинические проявления, течение и прогноз профессионально обусловленных аллергодерматозов [8,11,17].

У другого заболевания – системной склеродермии (ССД), являющейся истинным коллагенозом с нарушением метаболизма соединительной ткани, иммунопатологические процессы связаны с антителами к различным компонентам ядра. При изучении биоптатов кожи больных ССД отмечается грубая имбибиция стенок сосудов иммунными комплексами [2]. В эпидермисе ИК, содержащих IgG, находятся в виде небольших включений между клетками. Чаще фиксация Ig в стенках сосудов дермы и в базальной мембране дермы едва уловима, но их токсическое действие достаточно сильно, т.к. синтез коллагенов в этих структурах бывает значительно нарушен. Применение современных методов иммунотерапии сопровождается выраженным падением титров [2,4,8].

При исследовании иммунного статуса у больных атопическим дерматитом, в том числе и осложненного глистно-протозойной инвазией, выявлены особенности иммунопатологических отклонений: дисиммуноглобулинемия с тенденцией к повышению содержания иммуноглобулинов классов А,G,Е, изменение содержания CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов периферической крови, что свидетельствует об активации супрессорного потенциала Т-клеток и нарушении IgE-зависимых механизмов у больных с атопическим дерматитом и лямблиозом. Были изучены показатели иммуного статуса у группы больных с верифицированными злокачественными лимфомами кожи (содержание Ig A, M, G, E в сыворотке крови, субпопуляции циркулирующих лимфоцитов – CD3, CD4, CD8, CD22, CD56), а также у пациентов с подозрением на ЗЛК [15,16,23]. Исследования показали однонаправленность выявленных отклонений в периферической крови у обеих групп больных, более выраженные у пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом [25]. Полученные данные о направленности иммунопатологических нарушений у больных хроническими дерматозами явились основой для патогенетически обоснованной иммунокоррекции и адекватных иммунореабилитирующих программ. Однако следует отметить, что роль иммунной системы при целом ряде заболеваний кожи окончательно не выяснена, в связи с чем необходимы дальнейшие научные исследования с использованием современных иммунологических методов.

Дисфункции иммунной системы в значительной степени формируют и предопределяют состояние больных различными формами дерматоза. Различные иммунопатологические состояния – от толерантности (недостатоточности) и иммунодефицита до избыточного реагирования иммунной системы на эндо- и экзогенные антигены – несут важнейшую нагрузку в патогенезе многих заболеваний кожи.

Литература

1. Автандилов А.Г., Машкиллейсон А.Л. Содержание ядерной ДНК в акантолитических клетках при пузырчатке. Вестн.дерматол. 1980, с. 52–53. 
2. Дифференциальная диагностика кожных болезней. /Под ред. Б.А. Бернбейна, А.А. Студиницына М.: Медицина, 1989.
3. Довжанский С.И. Псориатическая болезнь. Саратов. 1991, 232 с.
4. Джеймс Е. Фитцпатрик, Джон Л. Элинг. Секреты дерматологии. Л.: Медицина, 1999.
5. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М., 1990, т.3, с. 431. 
6. Кормейн Р.Х., Асгар С. С. Иммунология и болезни кожи. М.: Медицина, 1983, с. 256. 
7. Коган М. Г., Беренбейн Б.А., Пелецкая и др. Особенности иммунологических нарушений при базалиомах кожи и их терапевтическая коррекция. Вестн. дерматол., 1996, 2, с. 14–18. 
8. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. В 4 томах. /Под ред Ю.К. Скрипкина. М.: Медицина, 1995.
9. Кусов В.В. Изучение некоторых причин развития и совершенствование методов лечения рецидивов базалиом кожи. Автореф. дис...канд. мед. наук. М., 1989, с. 17. 
10. Каламкарян А.А., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология. Редкие и атипичные дерматозы. Ереван, 1989.
11. Малишевская Н.П. Клиника и профилактика дерматозов у дефектоскопистов капиллярных методов контроля. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1985.
12. Машкиллейсон А.Л., Антонова Т.Н., Глебова Л.И. и др. Комбинированная терапия пемфигуса кортикостероидами и метатрексатом. Вестн. дерматол. 1977, с. 60–63.
13. Машкиллейсон А.Л.,Кутин С.А. Изучение акантолитических клеток пузырчатки в сканирующем электронном микроскопе. Вестн. дерматол. 1978, с. 17–19.
14. Мордовцев В.Н. Псориаз. Кожные и венерические болезни / Под ред. Ю.К.Скрипкина. М., 1995, т. 2, с. 179–230.
15. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1982, с. 368. 
16. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Иммунология, 1992, с. 51–62.
17. Подкин Ю.С., Варзина Н.В. Дерматозы у рабочих с сопутствующими заболеваниями в условиях профессионального воздействия фтора. Патогенез, клиника и лечение хронических дерматозов и болезней, передаваемых половым путем Сб. науч. тр. Свердловск, 1990, с. 73–82. 
18. Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е.М. Кожа – орган иммунной системы. Вестн. дерматол. 1989, с. 14–18. 
19. Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Адо В.А. и др. Атопический синдром. Вестн. дерматол. 1995, с. 17–19.
20. Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Екатеринбург, 1993, с. 368. 
21. Эдельсон Р.Л., Финк Д.М. Иммунологическая функция кожи. В мире науки. 1985, с. 16–24. 
22. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной системы. Бюлл. Materia medica. М., 2002, Фармарус, с. 7–36.
23. Beutner E.H.,Jordon R.E., Chorzelski T.P. The immunopathology of pemphigus and bullous pemphigoid, J.Invest.Derm., 2003, 51, 1, p.63-80.
24. Bos J.D. The pathomechanisms of psoriasis; the skin immune system and cyclosporin, Brit. J. Dermatol., 2001, p. 141-155.
25. Jablonska S., Glinski W. Overview of Immunology. Psoriasis. (Ed.by H.H. Roenigk, H.I.Maibach) New York, 2002, p.261-284.
26. Togami H. Immunological aspects of psoriasis. Sixth International Psoriasis Symposium (Book of Abstracts), Chicago, 2003, p.196.

Вопросы, ответы, комментарии